《复仇者联盟5：毁灭之日》讲述了多元宇宙危机进一步失控，来自三个不同宇宙的超级英雄因为一场足以毁灭现实的灾难被迫相遇，却也因此发生激烈冲突。以山姆·威尔逊为首的新一代复仇者、雷神、蚁人、冬兵等英雄重新集结，同时由神奇先生里德·理查兹率领的神奇四侠也卷入危机，来自另一宇宙的X战警成员则再次现身。当各方试图弄清不同现实相互碰撞的原因时，强大的维克多·冯·杜姆——毁灭博士成为事件核心，他拥有足以威胁多个世界的科技与力量，并与里德之间存在不可调和的对立。面对不断逼近的毁灭，各个宇宙的英雄必须克服彼此的不信任，在保护自己世界与拯救整个多元宇宙之间作出选择。随着冲突不断升级，复仇者、神奇四侠与X战警最终被推向同一个战场，而毁灭博士的真正计划也将把漫威宇宙带向前所未有的危机，并为之后的《复仇者联盟：秘密战争》埋下伏笔。